местные нарушения синтеза гормонов, изменение их свойств и реакции клеток на дей ствие гормонов в гипоталамусе и гипофизе;
патологические изменения рецепторов гормонов клеток гипофиза;
расстройства функций периферических желез внутренней секреции и их рецепторов;
патологическая резистентность (ареактивность) клетокмишеней к действию гормо нов.
Основной причиной гипоталамогипофизарных заболеваний является нарушение взаимосвязи ЦНС, гипоталамуса, гипофиза и периферических желез внутренней секреции. Для выбора эффективных методов лечения таких больных необходимо установить, на каком уровне произошла поломка взаимосвязи в системе гормональной регуляции.
Симптомы снижения или повышения функции гипофиза (табл. 9.1) могут развиваться в результате как нарушения функционального состояния ЦНС, так и первичного поражения периферических желез внутренней секреции.
Таблица 9.1. Последствия первичного нарушения секреции гормонов передней доли гипофиза Гормон Избыток Н едостаточ ность СТГ Акромегалия Наносомия Чрезмерный рост Пролактин Аменорея Отсутствие лактации Бесплодие Галакторея АКТГ Болезнь Иценко—Кушинга Вторичная гипофункция коры надпочечников ТТГ Гипертиреоз(очень редко) Вторичный гипотиреоз ЛГ/ФСГ Преждевременная половая зрелость Вторичная гипофункция половых желез Бесплодие Гипоталамогипофизарные заболевания можно разделить в основном на две группы. К первой группе могут быть отнесены клинические формы гипоталамогипофизарных заболеваний, симптомы которых зависят от гипо или гиперфункций периферических желез внутренней секреции. При этом выявляют симптомы нарушений следующих систем: гипоталамогипофизарнонадпочечниковой, гипоталамогипофизарнорепродуктивной и гипоталамогипофизарнотиреоидной. К этой группе могут быть отнесены заболевания, протекающие с гипо и гиперкортицизмом, с гипо и гипергонадизмом, а также тиреотоксикозом и гипотиреозом.
Ко второй группе относятся клинические формы гипоталамогипофизарных заболеваний, при которых у больных вследствие недостатка (избытка) эффектов гормонов гипофиза на соматические клетки имеются нарушения различных видов обмена, ожирение или липодистрофия, задержка роста или ускоренный рост и развитие, нарушение водносолевого обмена.
Недостаточность секреции гормонов гипофиза часто бывает множественной, но избыточная секреция обычно характерна для одного гормона.
Лабораторная диагностика Оценка функционального состояния гипоталамогипофизарной системы включает определение в крови целого комплекса гормонов, обеспечивающего всю линию функциональной связи: гипоталамус » гипофиз > периферическая железа внутренней секреции > гипоталамус. Например, если исследуется состояние гипоталамогипофизарнотиреоидной системы, то проводятся исследования ТРГ > ТТГ >¦ свободный тироксин (сТ4).
СОМАТОТРОПНАЯ ФУНКЦИЯ ГИПОФИЗА СТГ — пептид, выделяемый передней долей гипофиза и состоящий из аминокислоты. Суточная продукция СТГ составляет около 500 мкг. СТГ — это гормон, стимулирующий синтез белка, процессы митоза клеток и усиливающий липолиз. Период полувыведения СТГ у взрослых составляет 25 мин. Инактивация гормона в крови осуществляется гидролизом. По своему количеству в гипофизе СТГ является самым «обильным» гормоном, где его концентрация составляет 5—15 мг/г ткани. Концентрации других гормонов измеряют микрограммами. Главной функцией СТГ является стимуляция роста организма. СТГ стимулирует рост клеток как непосредственно, так и опосредованно, через инсулиноподобные факторы роста (ИПФР). И ПФР или соматомедины представляют собой полипептидные факторы роста, синтезируемые в печени и почках. Соматомедины оказывают анаболическое действие (повышают синтез белка) и стимулируют липолиз в жировой ткани. СТГ стимулирует синтез в печени ИПФР.
Секреция СТГ в норме происходит неравномерно — выбросами. В течение большей части суток уровень его в крови здоровых людей очень низок. За сутки происходит 5—9 дискретных выбросов гормона. Низкий исходный уровень секреции и пульсирующий характер выбросов значительно затрудняют оценку результатов определения уровня СТГ в крови. В таких случаях используют специальные провокационные тесты.
Основными нарушениями соматотропной функции гипофиза служат избыточная продукция СТГ и недостаточность СТГ. Гигантизм и акромегалия — нейроэндокринные заболевания, обусловленные хронической гиперпродукцией СТГ соматотрофами передней доли гипофиза. Избыточная продукция СТГ в период остеогенеза до закрытия эпифизов приводит к гигантизму. После закрытия эпифизов гиперсекреция СТГ служит причиной акромегалии. Гипофизарный гигантизм встречается редко, он возникает в молодом возрасте. Акромегалия появляется в основном в возрасте 30—50 лет у приблизительно 40—70 больных на 1 млн населения [Дедов И.И., 1995]. Гигантизм и акромегалия патогенетически очень близкие заболевания.
Развитие гипофизарного нанизма (карликовости) в подавляющем большинстве случаев связано с недостаточностью соматотропной функции передней доли гипофиза вплоть до ее выпадения. Нарушение продукции СТГ гипофизом обусловлено, как правило (около 70 % случаев), первичным поражением гипоталамуса [Chatellian P. et al., 1987]. Врожденные аплазия и гипоплазия гипофиза встречаются очень редко. Любые деструктивные изменения в гипоталамогипофизарной области могут привести к остановке роста. Чаще всего они могут быть обусловлены краниофарингиомой, саркоидозом, токсоплазмозом и аневризмами сосудов головного мозга.
Известны формы нанизма, при которых образование и секреция СТГ не страдают, но гормон не обладает ростовой активностью или периферические ткани оказываются нечувствительными к СТГ. Это чаще всего генетические формы нанизма. У детей с синдромом Ларона имеются все признаки гипопитуитаризма, однако уровень СТГ в крови повышен на фоне сниженного уровня соматомедина С. Основной дефект обусловлен неспособностью СТГ стимулировать выработку соматомедина.
У многих больных гипопитуитаризмом не удается обнаружить видимого повреждения гипоталамуса или гипофиза, но функциональный дефект чаще всего локализуется в гипоталамусе. Может быть обнаружена недостаточность только одного СТГ или многих гормонов. В основе недостаточности СТГ у таких больных лежит врожденное отсутствие гена синтеза гормона.
Лабораторная диагностика этих нарушений включает выполнение следующих исследований:
определение содержания соматотропного гормона в сыворотке;
определение содержания соматомедина С в крови;
проведение физиологических проб:
исследование спонтанной суточной секреции СТГ;
регистрация пика СТГ;
проба с дозированной велоэргометрической нагрузкой;
• проведение проб:
тест стимуляции СТГ инсулином;
тест стимуляции СТГ LДОФА;
тест стимуляции СТГ аргинином;
• тест стимуляции СТГ клонидином;
тест угнетения СТГ глюкозой;
¦ тест с соматотропинрилизинг гормоном (СТРГ); тест с ТРГ;
• тест с парлоделом.
Соматотропный гормон (СТГ) в сыворотке Таблица 9.2. Содержание СТГ в сыворотке в норме Возраст Норма, нг/мл Кровь из пуповины Новорожденные Дети Взрослые:
мужчины До 2, женщины До 10, Старше 60 лет:
мужчины 0,410, женщины Повышенное выделение СТГ отмечается при физической работе, во время глубокого сна. Продуцирование и секреция СТГ регулируется двумя пептидами гипоталамуса:
соматолиберином, который стимулирует продуцирование СТГ, и соматостатином, оказывающим обратное действие.
Суточный ритм секреции СТГ с пиками его концентрации выше 6 нг/мл через 1—3 ч после засыпания независимо от времени суток формируется к 3 мес после рождения.
Среднесуточная концентрация СТГ повышается в период полового созревания, снижается после 60 лет; к этому же времени исчезают суточные ритмы. Половых различий в секреции СТГ нет. Спонтанная суточная секреция СТГ у детей в норме и при различных заболеваниях представлена на рис. 9.1.
По данным Martha и соавт. (1992), скорость секреции СТГ у детей:
от 3 мес до 10 лет — 13—20 мкг/кг за 24 ч;
11 — 15 лет — 32—61 мкг/кг за 24 ч;
16—18 лет — 11—24 мкг/кг за 24 ч.
Средняя амплитуда пиков содержания СТГ в крови от 7 до 23 нг/мл (11 — нг/мл), частота — 1,3—4,5 (2—3) в час. Имеется положительная корреляция между скоростью роста детей и среднесуточной концентрацией СТГ.
Экскреция СТГ с мочой. Это исследование имеет преимущества по сравнению с определением суточного ритма пиков концентрации СТГ в крови, так как не требует частого забора крови у пациента. Экскреция СТГ с мочой у здоровых детей значительно превышает таковую у пациентов с дефицитом СТГ и идиопатической задержкой роста. Ночная экскреция СТГ с мочой тесно коррелирует с суточной экскрецией (табл. 9.3), в связи с чем целесообразно исследовать только утреннюю порцию мочи. Параллельно с определением СТГ в моче необходимо исследовать и уровень креатинина.
Таблица 9.3. Нормальная экскреция СТГ с мочой у детей Возраст, годы СТГ в моче, нг/г креатинина ночная экскреция суточная экскреция 18 7,5—42 (средняя 18) 6,7—39 (средняя 15) 10,230,1 (средняя 15,8) 9,329 (средняя 16,2) 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 Время суток СТГ, нг/мл 2 4 Время суток СТГ, нг/мл 0 в Ч Ч f Н 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 Время суток СТГ, нг/мл II г 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 Время суток Рис. 9.1. Колебания содержания СТГ в крови у детей по K.S. Wikland, S. Roswerg (1983).
а — здоровые дети; б — полный дефицит СТГ; в — частичный дефицит СТГ; г — повышенная секреция СТГ при гигантизме.
Повышение содержания СТГ в сыворотке крови наблюдается главным образом при акромегалии и гигантизме (СТГпродуцирующей аденоме гипофиза). Основным в лабораторной диагностике гигантизма и акромегалии является определение уровня СТГ в сыворотке крови натощак (среднее значение трехкратных определений в течение 2—3 дней). Уровень СТГ в крови больных повышается, достигая иногда нг/мл (в 2—100 раз выше средней величины). При близких к нормальным уровням содержания СТГ в крови натощак, для подтверждения диагноза и установления фазы заболевания (активная или неактивная) необходимо исследовать суточный ритм секреции СТГ, а также провести ряд физиологических и фармакологических тестов.
При большинстве болезней изза недостаточности секреции СТГ суточный ритм колебаний содержания СТГ отсутствует. Для уточнения диагноза содержание СТГ в сыворотке исследуют с интервалом 1—2 мес. Важную информацию дает проба с ТРГ. В норме ТРГ не влияет на секрецию СТГ, однако у больных с акромегалией введение ТРГ в 90 % случаев существенно увеличивает содержание СТГ в крови. При акромегалии определение СТГ в сыворотке крови в динамике заболевания необходимо для оценки эффективности консервативной терапии и радикальности хирургического лечения. Медикаментозная терапия акромегалии считается адекватной в случае, если уровень СТГ не превышает 10,0 нг/мл.
Эффективная гамма или протонотерапия приводит к нормализации концентрации СТГ в крови. Результат гамматерапии оценивают не ранее чем через 2 мес, а протонотерапии — через 4 мес по окончании лечения. Радикально проведенная операция также способствует нормализации содержания СТГ в течение нескольких дней. Полноту удаления соматотропиномы оценивают с помощью глюкозотолерантного теста с исследованием содержания СТГ в сыворотке крови натощак, а также через и 2 ч после приема глюкозы. Снижение уровня СТГ в ходе теста до 2,5 нг/мл и ниже свидетельствует о радикально проведенной аденомэктомии.
