WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


Pages:     | 1 |   ...   | 65 | 66 || 68 | 69 |   ...   | 140 |

Абсолютно все клеточные элементы крови принимают участие в тромбогенезе, но для тромбоцитов (в отличие от эритроцитов и лейкоцитов) прокоагулянтная функция является основной. Тромбоциты не только являются главными клеточными участниками процесса тромбообразования в артериях и важными компонентами, обеспечивающими флеботромбоз, но также обладают существенным влиянием на другие звенья гемокоагуляции, представляя активированные фосфолипидные поверхности, необходимые для реализации процессов плазменного гемостаза, высвобождая в кровь ряд факторов свертывания, модулируя фибри­нолиз и нарушая гемодинамические константы как путем транзиторной вазоконстрикции, обусловленной генерацией ТХА (тромбоксан А2), так и путем образования и выделения митогенных факторов, способствующих гиперплазии сосудистой стенки. При инициации тромбогенеза происходит активация тромбоцитов (т.е. активация тромбоцитарных гликопротеинов и фосфолипаз, обмен фосфолипидов, образование вторичных посредников, фосфорилирование белков, метаболизм арахидоновой кислоты, взаимодействие актина и миозина, №+/Н+обмен, экспрессия фибриногеновых рецепторов и перераспределение ионов каль­ция) и индукция процессов их адгезии, реакции высвобождения и агрегации; при этом адге­зия предшествует развитию реакции высвобождения и агрегации тромбоцитов и является первой ступенью формирования гемостатического процесса.

При нарушении эндотелиальной выстилки субэндотелиальные компоненты сосудистой стенки (фибриллярный и нефибриллярный коллаген, эластин, протеогликан и др.) вступают в контакт с кровью и образуют поверхность для связывания фактора Виллебранда, который не только стабилизирует фактор VIII в плазме, но и играет ключевую роль в процессе адге­зии тромбоцитов, связывая субэндотелиальные структуры с рецепторами клеток (схема 5.1). Следует отметить, что взаимодействие тромбоцитарных рецепторов с фактором Виллебранда возможно только при наличии сил, создаваемых кровотоком.

Адгезия тромбоцитов к тромбогенной поверхности сопровождается их распластывани­ем. Этот процесс необходим для осуществления более полного взаимодействия тромбоци­тарных рецепторов с фиксированными лигандами, что способствует дальнейшему прогрессированию тромбообразования, так как, с одной стороны, обеспечивает более прочную связь адгезированных клеток с сосудистой стенкой, а с другой стороны иммобилизованные фиб­риноген и фактор Виллебранда способны выступать в качестве тромбоцитарных агонистов, способствуя дальнейшей активации этих клеток.

Помимо взаимодействия с чужеродной (в том числе и поврежденной сосудистой) по­верхностью, тромбоциты способны прилипать друг к другу, т.е. агрегировать.

Агрегацию тромбоцитов вызывают различные по своей природе вещества, например тромбин, коллаген, АДФ, арахидоновая кислота, тромбоксан А2, простагландины G и Н2, серотонин, адрена­лин, фактор активации тромбоцитов и др. Проагрегантами могут быть и вещества, отсутст­вующие в организме, например латекс.

Как адгезия, так и агрегация тромбоцитов могут приводить к развитию реакции вы­свобождения — специфического Са2+зависимого секреторного процесса, при котором тромбоциты выбрасывают содержимое некоторых своих внутриклеточных образований в экстрацеллюлярное пространство. АДФ, адреналин, субэндотелиальная соединительная ткань и тромбин являются физиологически важными агентами, индуцирующими реакцию высвобождения. Вначале высвобождается содержимое плотных гранул: АДФ, серотонин, Са2+; высвобождение содержимого агранул (тромбоцитарный фактор 4, ртромбоглобулин, тромбоцитарный фактор роста, фактор Виллебранда, фибриноген и фибронектин) требует более сильной стимуляции тромбоцитов. Липосомальные гранулы, содержащие Схема 5.1. ТРОМБОЦИТАРНЫЙ ГЕМОСТАЗ [БАРКАГАН З.С., 1998] ПОВРЕЖДЕНИЕ СОСУДА Г" Коллаген АДФ ¦ Лабилизация мембраны тромбоцитов I Гемолиз Высвобождение Са2+ АГРЕГАЦИЯ I АГРЕГАЦИЯ II Фактор Виллебранда Са, Mg, белковые плазменные кофакторы Реакция высвобождения (АДФ, адреналин и др.) АДГЕЗИЯ т Изменение формы, образование отростков, активация фосфолипазы А Арахидоновая кислота.Тромбоксан Аг Реакция высвобождения (4й фактор, (Зтромбоглобулин, ростовой фактор, тромбоспондин) СГУСТОК, ТРОМБ Тромбин Фибриноген Фибрин РЕТРАКЦИЯ Примечание: » — активация, — переход из одного состояния в другое.



кислые гидролазы, высвобождаются только в присутствии концентрированного коллаге­на или тромбина. Следует отметить, что высвободившиеся из тромбоцитов факторы спо­собствуют закрытию дефекта сосудистой стенки и развитию гемостатической пробки, од­нако при достаточно выраженном поражении сосуда дальнейшая активация тромбоцитов и их адгезия к травмированному участку сосудистой поверхности формирует основу для развития распространенного тромботического процесса с последующей окклюзией со­судов.

В любом случае итогом повреждения эндотелиоцитов является приобретение интимой сосудов прокоагулянтных свойств, что сопровождается синтезом и экспрессией тканевого фактора (тромбопластина) — основного инициатора процесса свертывания крови. Тромбопластин, который хотя и не обладает энзиматической активностью, может выступать в роли кофактора активированного фактора VII. Комплекс тромбопластин—фактор VII способен активировать как фактор X, так и фактор XI, вызывая тем самым генерацию тромбина, что в свою очередь индуцирует дальнейшее прогрессирование реакций как клеточного, так и плаз­менного гемостаза.

Гемостатические реакции, совокупность которых принято называть плазменным (коагуляционным) гемостазом и итогом которых является образование фибрина, обеспечиваются в основном протеинами, носящими название плазменных факторов. В табл. 5.1 приведен перечень факторов, участвующих в свертывании крови.

Процесс протекания плазменного гемостаза можно условно разделить на три фазы.

Первая фаза — протромбиназообразование, или контактнокалликреинкининкаскадная активация. Первая фаза представляет собой многоступенчатый процесс, в результате ко­торого в крови накапливается комплекс факторов, способных превратить протромбин в тромбин, поэтому комплекс называется протромбиназой. В зависимости от пути формирова Таблица 5.1. Международная номенклатура факторов свертывания крови Период Факторы Синонимы полураспада, часы I Фибриноген* II Протромбин* III Тканевый тромбопластин, тканевый фактор — IV Ионы кальция — V Проакцелерин*, Асглобулин VI Акцелерин (исключен из употребления) VII Проконвертин* VIII Антигемофильный глобулин А IX Кристмасфактор, плазменный тромбопластиновый компонент, антигемофильный фактор В* X Фактор Стюарта—Прауэра* XI Антигемофильный фактор С XI Фактор Хагемана, фактор контакта* XIII Фибриназа, фибринстабилизирующий фактор Дополнительные факторы Фактор Виллебранда Фактор Флетчера, плазменный прекалликреин — Фактор Фитцжеральда, высокомолекулярный кининоген — *Синтезируется в печени.

ния протромбиназы различают внутренний и внешний пути ее формирования. По внутрен­нему пути свертывание крови инициируется без участия тканевого тромбопластина; в обра­зовании протромбиназы принимают участие факторы плазмы (XII, XI, IX, VIII, X), калликреинкининовая система и тромбоциты. В результате инициации реакций внутреннего пути образуется комплекс факторов Ха с V на фосфолипидной поверхности (3й фактор тромбо­цитов) в присутствии ионизированного кальция. Весь этот комплекс действует как протромбиназа, превращая протромбин в тромбин. Пусковым фактором этого механизма является фактор XII, который активируется либо вследствие контакта крови с чужеродной поверхнос­тью, либо при контакте крови с субэндотелием (коллагеном) и другими компонентами со­единительной ткани при повреждении стенок сосудов, либо фактор XII активируется путем его ферментативного расщепления (калликреином, плазмином, другими протеазами). Во внешнем пути формирования протромбиназы основную роль играет тканевый фактор (фак­тор III), который экспрессируется на клеточных поверхностях при повреждении тканей и образует с фактором Vila и ионами кальция комплекс, способный перевести фактор X в фактор Ха, который и активирует протромбин. Кроме того, фактор Ха ретроградно активи­рует комплекс тканевого фактора + фактора Vila. Таким образом, внутренний и внешний пути соединяются на факторах свертывания. Однако так называемые «мосты» между этими путями реализуются через взаимную активацию факторов XII, VII и IX. Эта фаза длится от 4 мин 50 с до 6 мин 50 с (схема 5.2).





Вторая фаза — тромбинообразование. В эту фазу протромбиназа вместе с факторами коагуляции V, VII, X и IV переводит неактивный фактор II (протромбин) в активный фактор Па — тромбин. Эта фаза длится 2—5 с.

Третья фаза свертывания крови — фибринообразование (схема 5.3). Возникший тром­бин отщепляет от молекулы фибриногена два пептида А и два В, переводит его в фибринмо­номер. Молекулы последнего полимеризуются сначала в димеры, затем в еще растворимые, особенно в кислой среде, олигомеры, и фибринпапилляры становятся фибринполимером. Кроме того, тромбин способствует превращению фактора XIII в фактор XII 1а. Последний в присутствии Са2+ изменяет фибринполимер из лабильной, легко растворимой фибринолизином (плазмином) формы в медленно и ограниченно растворимую форму, составляющую основу кровяного сгустка. Эта фаза длится 2—5 с.

Схема 5.2. ПЛАЗМЕННЫЙ ГЕМОСТАЗ [БАРКАГАН З.С., 1998] Прекалликреин l< Калликреин Ў ВНЕШНИЙ ПУТЬ Тканевый фактор Плазменные липопротеиды ВНУТРЕННИЙ ПУТЬ Контакт, субэндотелий Плазминоген Плазмин ^*\ Фибринолиз Тканевый фактор \ V V ¦Х1а Ca2t VII XI + ХПа, f + Калликреин v Па+ЦП + Va + Xa Са Ингибиторы самосборки и агрегации протофибрилл Примечание: ВМК — высокомолекулярный кининоген; РФМК — растворимые фибринмономер­ные комплексы; фп А,В — фибринопептиды А и В; Сз, Csb, C9 — факторы системы комплемента.

В процессе образования гемостатического тромба не происходит распространения тромбообразования от места повреждения стенки сосуда по сосудистому руслу, так как этому препятствуют быстро возрастающий вслед за свертыванием антикоагулянтный потенциал крови и активация фибринолитической системы.

Сохранение крови в жидком состоянии и регуляция скоростей взаимодействия факто­ров во все фазы коагуляции во многом определяются наличием в кровотоке естественных ве­ществ, обладающих антикоагулянтной активностью. Жидкое состояние крови достигается равновесием между факторами, индуцирующими свертывание крови, и факторами, препят­ствующими его развитию, причем последние не выделяются в отдельную функциональную систему, так как реализация их эффектов чаще всего невозможна без участия прокоагуляционных факторов. Поэтому выделение антикоагулянтов, которые препятствуют активации факторов свертывания крови и нейтрализуют их активные формы, является чисто условным. Вещества, обладающие антикоагулянтной активностью, постоянно синтезируются в орга­низме и с определенной скоростью выделяются в кровоток. К ним относятся: антитромбин III, гепарин, протеины С и S, недавно открытый ингибитор тканевого пути свертывания — TFPI (ингибитор комплекса тканевый фактор—фактор Vila—Са2+), а2макроглобулин, анти­трипсин и др. В процессе свертывания крови, фибринолиза из факторов свертывания и дру­гих белков также образуются вещества, обладающие антикоагулянтной активностью. Анти­коагулянты оказывают выраженное действие на все фазы свертывания крови, поэтому иссле­дование их активности при нарушениях свертывания крови очень важно.

После стабилизации фибрина, образующего вместе с форменными элементами первич­ный красный тромб, начинаются два основных процесса посткоагуляционной фазы — спон Схема 5.3. ТРЕТЬЯ ФАЗА СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ ФИБРИНООБРАЗОВАНИЕ Профибриназа XIII Тромбин (Па) Фибриноген (I) V Фибринмономер Фибринопептиды А и В + комплексы Фибринполимер растворимый Проактиваторы плазминогена +Са Фибриназа ХШа Плазминоген V Активаторы плазминогена (плазменный или тканевый) V Фибринполимер нерастворимый Первичный красный тромб (сгусток) а 1Антитрипсин агМакроглобул Антитромбин III Плазмин (фибринолизин) у агАнтиплазмин Схема 5.4. ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ФИБРИНОЛИТИЧЕСКОИ (ПЛАЗМИНОВОЙ) СИСТЕМЫ Фактор XII зависимый Прекалликреин + ВМ кининоген ВНУТРЕННИЙ МЕХАНИЗМ ВНЕШНИЙ МЕХАНИЗМ Активаторы Фактор XII независимый \ Проактиватор \ \ Калликреин + ВМ кининоген Активатор ПЛАЗМИНОГЕН Ингибитор трансформации Антиплазмины I ряда (а2антиплазмин и др.) ПЛАЗМИН Ингибиторы II ряда тайный фибринолиз и ретракция, приводящие в итоге к формированию гемостатически пол­ноценного окончательного тромба. В норме эти два процесса идут параллельно.

Pages:     | 1 |   ...   | 65 | 66 || 68 | 69 |   ...   | 140 |










© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.