Любой воспалительный процесс при адекватном иммунном ответе сопровождается повышением титра комплемента. Снижение титра свидетельствует о недостаточности комплемента и приводит к ослаблению его опсонизирующей функции, а также комплементзависимой цитотоксичности, что способствует накоплению иммунных комплексов и ведет к хронизации воспалительного процесса. Увеличение активности комплемента характерно для аллергических и аутоаллергических процессов. При тяжелых анафилактических реакциях титр комплемента снижается, а при анафилактическом шоке может вовсе не определяться в сыворотке крови.
Изменения титра комплемента в сыворотке при различных заболеваниях представлены в табл. 7.31.
Таблица 7.31. Изменения титра комплемента в сыворотке при различных заболеваниях Повышение титра Снижение титра Аутоиммунные заболевания: • ревматоидный артрит; • красная волчанка; • узелковый периартериит; • бактериальный эндокардит; • неспецифический инфекционный полиартрит Острые бактериальные инфекции Состояние после тяжелых операций, гнойные воспалительные процессы, сепсис, перитонит, гепатит, цирроз печени, иммунокомплексные заболевания Хронические, вялотекущие бактериальные инфекции Злокачественные новообразования с метастазами Множественная миелома Лечение цитостатиками и иммунодепрессантами СЗ компонент комплемента в сыворотке Содержание СЗ в сыворотке в норме — 0,55—1,2 г/л.
СЗ — ключевой компонент комплемента, необходимый для реализации цитолиза и анафилаксии. Он синтезируется в печени и входит в состав образующихся иммунных комплексов. СЗ активируется по классическому пути комплексами антигена с IgG, IgM, по альтернативному пути — комплексами антигена с IgA, IgE, Fabфрагментами Ig, полисахаридными антигенами бактерий.
Снижение уровня СЗкомпонента в крови приводит к ослаблению опсонизирующей функции крови, фагоцитоза, цитолиза и может быть связано с нарушением его синтеза или усилением катаболизма, а также адсорбцией его на иммунных комплексах при аутоиммунных и иммунокомплексных заболеваниях. Увеличение уровня СЗ в сыворотке характерно для острого периода инфекции (белок «острой фазы»). В период реконвалесценции уровень СЗ нормализуется. Изменения концентрации СЗкомпонента комплемента при различных заболеваниях представлены в табл. 7.32.
Таблица 7.32. Изменения концентрации СЗ при различных заболеваниях Увеличение концентрации Снижение концентрации Острые бактериальные, грибковые, паразитарные и вирусные инфекции Холестаз Желчнокаменная болезнь Врожденные дефекты комплемента, недостаточность системы комплемента Аутоиммунные заболевания Системная красная волчанка Гломерулонефрит 20» Продолжение табл. 7. Увеличение концентрации Снижение концентрации Рецидивирующие инфекции Болезнь Рейно Лимфогранулематоз, хронический лимфолейкоз Герпетиформный дерматит Иммунокомплексные заболевания Гепатит, цирроз печени Лечение цитостатиками и иммунодепрессантами, облучение ионизирующей радиацией С4компонент комплемента в сыворотке Содержание С4 в сыворотке в норме — 0,2—0,5 г/л.
С4 — компонент классического пути активации комплемента. Он синтезируется в печени. Определение его уровня важно для диагностики иммунокомплексных заболеваний, при которых он адсорбируется на иммунных комплексах, а количество свободного С4 в крови снижается. Изменения концентрации С4компонента комплемента при различных заболеваниях представлены в табл. 7.33.
Таблица 7.33. Изменения концентрации (4 при различных заболеваниях Увеличение концентрации Снижение концентрации Злокачественные новообразования, саркомы, лимфомы Болезни иммунных комплексов Системная красная волчанка Гломерулонефрит Лечение цитостатиками и иммунодепрессантами Цитокины Цитокины — протеины с небольшой молекулярной массой, продуцируемые эукариотическими клетками. К цитокинам относятся интерлейкины, лимфокины, хемокины, факторы — стимуляторы клеток, интерфероны, факторы супрессии, факторы некроза опухолей и др. По своей активности цитокины превосходят такие биологически активные вещества, как гистамин, серотонин, гепарин. Цитокины действуют главным образом в зоне их образования в отличие от гормонов, которые транспортируются в любую точку организма. Они не менее активны, чем гормоны, но воздействуют, как правило, на клетки, расположенные рядом (паракринный эффект), или непосредственно на клетку, в которой они образовались (аутокринный эффект). Лишь некоторые из них (интерлейкин1, фактор некроза опухолей) оказывают и общий, отдаленный от места образования цитокина эффект.
Большинство цитокинов и их рецепторы участвуют в иммунорегуляции и гемопоэзе (табл. 7.34). Неотрегулированная экспрессия различных цитокинов выявляется при воспалительных заболеваниях, аутоиммунных процессах, гемопоэтических новообразованиях, включая множественную миелому, и злокачественных новообразованиях. Печень — основной орган, обеспечивающий клиренс циркулирующих цитокинов; ишемия, токсическое повреждение печени мешают элиминации цитокинов, приводя к повышению их уровня в крови.
Современные представления о патогенезе сепсиса и других критических состояний (острая печеночная недостаточность, острый панкреатит, острая кишечная непроходимость и др.) основываются на цитокиновой теории [Шляпников С.А. и др., 1997; Hack СЕ. et al., 1992; Lowry S.F. et al., 1993]. Цитокинам отводится ведущая роль в развертывании медиаторного механизма сепсиса. При сепсисе имеет место неотрегулированная экспрессия различных цитокинов, поэтому с целью коррекции нарушений функций макрофагов иммуномодуляторами необходимо подходить к оценке нарушений соотношения цитокинов комплексно и анализировать их уровни в динамике. Считается, что ведущую роль в развитии генерализованного воспалительного каскада при сепсисе играют такие цитокины, как TNFб, ILip, IL2, IL6, IL8.
Таблица 7.34. Цитокинзависимые функции моноцитов/макрофагов Функция моноцитов/макрофагов Цитокиныэффекторы Гемопоэтическая Иммуностимулирующая Провоспалительная Иммуносупрессивная Противовоспалительная ГКСФ, ГМКСФ, IL1, IL3, IL6, 1L12, TNFб ILla.p, IL3, IL6, IL12, IL15, TNFб IL1, IL6, IL8, TNFб IL10 IL6, IL Фактор некроза опухолей (TNFальфа) в сыворотке Содержание TNFальфа в сыворотке в норме — 0—87 пкг/мл.
Фактор некроза опухолей, или кахектин, представляет собой негликозилированный белок. Название этого белка произошло от его противоопухолевой активности, связанной с геморрагическим некрозом. Фактор некроза опухолей синтезируется активированными макрофагами. Он обладает цитотоксическим действием, иммуномодулирующим и провоспалительным эффектом. Участвует в противовирусном, противоопухолевом и трансплантационном иммунитете. TNFальфа обладает цитостатическим и цитолитическим эффектом в отношении некоторых опухолей.
Уничтожение опухолевых клеток осуществляется TNFальфа интрацеллюлярно.
TNFальфа стимулирует макрофаги. Повышая защитные возможности организма, он способен вызывать кахексию путем ингибирования липопротеинлипазы. Может действовать независимо и в соединении со множеством других факторов, чтобы повлиять на фенотип и метаболизм клеток любой ткани. Последствия выхода эндогенного TNFальфа могут быть полезными для больного или, наоборот, угрожающими его жизни. Это зависит от количества, длительности и распределения высвобожденного цитокина.
Основными действиями TNFальфа являются следующие:
стимуляция эндотелия и макрофагов на выделение «патологического» NO (оксид азота), что приводит к стойкому нарушению гемодинамики;
увеличение адгезии нейтрофилов к сосудистой стенке и их миграция в ткани при вос палении и повреждении;
метаболические и структурные повреждения самой эндотелиальной клетки;
увеличение проницаемости самих мембран;
стимуляция образования эйкосаноидов (простагландины, простациклин, тромбоксан, лейкотриены, эпоксиды).
При нормальном ответе на любой инфекционный процесс основной задачей TNFальфа является защита организма от чужеродного антигена — бактерий. В таких случаях под влиянием TNFальфа стимулируется NO, который активно соединяется с железосодержащими ферментами бактерий, иммобилизуя или убивая их.
В высокой концентрации TNFальфа способен повреждать клетки эндотелия и увеличивать микроваскулярную проницаемость, он вызывает активирование системы гемостаза и комплемента, за которым следует аккумуляция нейтрофилов и внутрисосудистое микротромбообразование (ДВСсиндром). TNFальфа увеличивает синтез IL6 и IL8, являющихся мощными аттрактантами для нейтрофилов [Semiatkowsky A. et al., 1995]. Повышение уровня TNFальфа у больных сепсисом носит фазный характер. Снижение содержания в крови TNFальфа при упорной инфекции отражает несостоятельность системы защиты организма [Pinsky MR. et al., 1993]. У большинства больных сепсисом в начальных стадиях выявляется устойчивое повышение в крови TNFальфа, 1Ь1бета, IL6 [Тимохов В.С и др., 1997; Taveiraq D.A. et al., 1993]. L.C. Casey и соавт. (1993) при исследовании цитокинового профиля у 97 пациентов с септическим синдромом выявили повышение уровня TNFальфа у 54 %, IL1 — у 37 %, IL6 — у 80 %; у 89 % больных выявлен высокий уровень эндотоксина в плазме. Изменения концентрации фактора некроза опухолей при различных заболеваниях представлены в табл. 7.35.
Таблица 7.35. Изменения концентрации TNFальфа при различных заболеваниях Повышение концентрации Снижение концентрации Гиперактивность иммунной системы при аллергических и аутоаллергических заболеваниях Активация антитрансплантационного иммунитета, криз отторжения донорских органов у реципиентов Иммунный ответ на тимусзависимые антигены при остром периоде первичной инфекции Онкологические заболевания Вторичные иммунодефицитные состояния, СПИД Тяжелые вирусные инфекции Тяжелые ожоги, травмы Лечение цитостатиками, иммунодепрессантами, кортикостероидами Интерлейкин2 (IL2) в сыворотке Содержание IL2 в сыворотке в норме — 0,5—2,5 Е/мл.
Интерлейкин2 — растворимый гликопротеид. Играет центральную роль в регуляции клеточного иммунитета. Вырабатывается активированными СО4+Тлимфоцитами, трансформированными Т и Вклетками, лейкемическими клетками, лимфоцитарными активированными киллерклетками и натуральными киллерклетками. IL2 вызывает антигенную пролиферацию всех субпопуляций Тклеток. Клетки в покое его не продуцируют. Интерлейкин2 действует, связываясь с рецептором к интерлейкину2, который бывает почти исключительно на Тклетках. IL2 является фактором роста Тклеток, которые принимают активное участие в противоопухолевом, противовирусном и антибактериальном ответах. Он позволяет усилить защиту организма от инфекционных заболеваний путем запуска только тех клеток, которые активны в отношении микроорганизмов и вирусов. IL2 участвует в развитии септического шока, усиливает проницаемость кишечной стенки, способствуя тем самым вовлечению кишечной микрофлоры в септический процесс [Reynolds J.V. et al., 1995]. По мере прогрессирования сепсиса уровень IL2 в крови снижается, что требует проведения его коррекции. Заболевания и состояния, при которых изменяется содержание IL2 в сыворотке, представлены в табл.
7.36.
Таблица 7.36. Заболевания и состояния, при которых изменяется содержание IL2 в сыворотке Повышение показателя Снижение показателя Гиперактивность иммунной системы при аллергических и аутоаллергических заболеваниях Активация антитрансплантационного иммунитета, криз отторжения донорских органов у реципиентов Иммунный ответ на тимусзависимые антигены при остром периоде первичной инфекции Онкологические заболевания Вторичные иммунодефицитные состояния СПИД Врожденные дефекты иммунной системы (первичные иммунодефицитные состояния) Тяжелые вирусные инфекции Тяжелые ожоги, травмы Лечение цитостатиками и иммунодепрессантами, облучение ионизирующей радиацией Интерлейкин6 (IL6) в сыворотке Содержание IL6 в сыворотке в норме — 0—33 Е/мл.
Интерлейкин6 имеет ряд других названий — фактор дифференциации Вклеток, цитолитический дифференцирующий фактор Тклеток, тромбопоэтин и др. IL продуцируется многими типами лимфоидных и нелимфоидных клеток, он постоянно присутствует или возникает в ответ на стимулирование IL1 и фактором некроза опухолей. Основным источником IL6 являются стимулированные моноциты, фибробласты и эндотелиальные клетки. После стимуляции его могут вырабатывать также макрофаги, Т клетки, Вклетки и гранулоциты. IL6 обнаруживается у человека в сыворотке, цереброспинальной жидкости и материнском молоке. Он играет важную роль в защитных механизмах, включая иммунный ответ, острофазовые реакции и гемопоэз [Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1996].
