WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


Pages:     | 1 |   ...   | 12 | 13 || 15 |

Установившийся уровень дигоксина достигается лишь после 4—5 периодов полураспада (т. е. около 1 нед у больных с нормальной функцией почек) [24]. Следует отметить, что у тучных больных фармакокинетика дигоксина слабо меняется даже при значительной потере жировой ткани, поэтому при расчете дозы для данной массы тела нужно исключить вклад жировых тканей [25].

Рис. 6.5. Схема получения дигоксина, дигитоксина и оуабаина.

Основной пул дигоксина в теле сосредоточен в скелетных мышцах, но его концентрация на 1 г ткани значительно выше в почках и сердце. Несмотря на то что дигоксин в основном выводится из организма с почечной экскрецией, у некоторых больных он заметно метаболизируется до дигидродигоксина и дигидродигоксигенина. Количество этих метаболитов зависит как от биодоступности препарата, так и от состава бактериальной флоры в желудочнокишечном тракте. Следовательно, при одновременном применении антибиотиков, изменяющих кишечную флору, количество «эффективного препарата» может увеличиться даже без изменения принимаемой дозы дигоксина [26].

Рис. 6.6. Сравнительные фармакокинетические данные, полученные при внутривенном, внутримышечном и пероральном введении дигоксина [20].

Так как дигоксин способен проникать через плацентарный барьер, его концентрация в пупочной артерии приблизительно соответствует его уровню в венозной крови матери. При назначении детям рекомендуемые дозы рассчитываются в миллиграммах на килограмм массы тела; они, как правило, выше, чем для взрослых; при таком способе расчета дозы достигается более высокая концентрация дигоксина в плазме крови [27].

Биодоступность Сравнительные исследования биодоступности таблеток дигоксина, выпускаемых различными фирмами, которые были проведены за последние 10 лет, показал, что диапазон скорости растворения может быть очень широким, в результате чего возможна значительная вариабельность биодоступности, а значит, и уровня дигоксина в плазме крови [28]. Биодоступность может изменяться при синдромах нарушения абсорбции. Всасывание дигоксина в кровь во время (или сразу после) еды также снижает пик его концентрации в сыворотке или плазме крови, но относительно мало влияет на общее количество препарата, абсорбированного в нормальном желудочнокишечном тракте. Такие препараты, как холестирамин, каолинпектин и невсасывающиеся препараты для понижения кислотности, могут уменьшать абсорбцию (табл. 6.2 и 6.3). Проблемы, связанные с биодоступностью, можно уменьшить, если использовать дигоксин в геле в виде капсул (LanoxiCaps, состав, который по своей биодоступности близок эликсиру) [29].

Уровень сердечных гликозидов в сыворотке крови Измерение уровня сердечных гликозидов в большинстве клиник производится радиоиммунным методом [30]. Этот метод обладает целым рядом недостатков, включая потенциальные ошибки, связанные с остатками в сыворотке или плазме радиоизотопов, использовавшихся для диагностических целей. Хотя между сывороточным уровнем сердечных гликозидов и их фармакологическим действием, повидимому, существует значительная прямая связь, она может изменяться у больных с сердечным или легочным заболеванием, а также у пожилых людей (см. ниже). Какоголибо определенного сывороточного уровня, позволяющего достоверно провести различие между токсической и терапевтической концентрациями дигоксина, не существует [31].

Таблица 6.2. фармакокинетическое взаимодействие различных препаратов с сердечными гликозидами Препарат Механизм взаимодействия: влияние на дигоксин Средняя степень взаимодействия, % Рекомендации по применению Холестирамин Адсорбция дигоксина Ї 1. Принимать дигоксин за 8 ч до холестирамина 2. Использовать дигоксин в растворе или капсулах Антациды Неясен Ї Временное разнесение времени введения Каолинпектин Адсорбция дигоксина ? 1. Принимать дигоксин за 2 ч до каолинпектина 2. ? Использовать дигоксин в растворе или капсулах Брен Адсорбция дигоксина Ї Временное разнесение времени введения Неомицин Неизвестен Ї Увеличить дозу дигоксина Сульфасалазин Ї PAS J Ї Эритромицин Повышение биодоступности при усилении метаболизма в кишечнике за счет кишечной флоры ­ 43— 1. Измерить концентрацию дигоксина в плазме крови Тетрациклин (у < 10% лиц) 2. Снизить дозу догоксина 3.

Использовать дигоксин в растворе или капсулах Хинидин ? Снижение биодоступности изза уменьшения объема распределения Снижение почечного и внепочечного клиренса ­ 1. Снизить дозу на 50%2. Измерить концентрацию дигоксина в плазме крови Амиодарон Снижение почечного и внепочечного клиренса ­ 70— То же, что и для хинидина Верапамил Снижение почечного и внепочечного клиренса ­ 70— То же, что и для хинидина Дилтиазем ? Снижение почечного клиренса ­ Нет Никардипин Неизвестен ­ Нет Тиапамил Неизвестен ­ То же, что и для хинидина Спиронолактон Снижение почечного и внепочечного клиренса ­ Измерить концентрацию дигоксина в плазме крови Триамтерен Снижение внепочечного клиренса ­ Измерить концентрацию дигоксина в плазме крови Индометацин ? Снижение почечного клиренса ­ Снизить дозу на 25% Таблица 6.3. Некоторые факторы, влияющие на толерантность к сердечным гликозидам Возможные причины повышения чувствительности Возможные причины повышения толерантности Сердечные Сниженный автоматизм эктопических пейсмекеров Повышенный эктопический автоматизм Высокий уровень калия Заболевание сердца Операция на сердце Антиаритмические препараты! Низкий уровень калия! Стимуляция вагуса Хроническая болезнь легких (?) Сниженная активность вагуса или повышенная активность симпатической нервной системы Катехоламины и симпатическая стимуляция Нарушения функции синусового узла и АВпроведения Лихорадка, инфекция, гипоксия, гиперкинетические состояния (?) Усиление активности вагуса Гипертиреоидизм! Снижение симпатической активности Нормальные новорожденные и маленькие Заболевание сердца дети Операция на сердце! Сниженная абсорбция или необычные Низкий уровень калия потери Высокий уровень калия Нарушение абсорбции Диализ (?) Нарушение биодеградации и выведения Гипотиреоидизм Искусственное кровообращение (?) Заболевание почек Заболевание печени Преждевременное рождение! Старость(?) Взаимодействие с лекарствами Внесердечные Аллергия и повышенная чувствительность Расстройства ЦНС Сниженная масса тела 1 Практически наиболее важные факторы.

Значительное улучшение гемодинамических функций, повидимому, достигается при уровне дигоксина 1—1,5 нг/мл. Однако при общепринятом «терапевтическом» уровне дигоксина часто не удается достичь оптимального контроля за сердечным ритмом во время физической нагрузки у больных с мерцанием предсердий. Согласно данным Goldman и соавт. [32], хороший контроль желудочковых ответов достигается у 39% больных только при сывороточном уровне дигоксина 2,5 нг/мл или выше. Улучшение характеристик сердечного ритма часто наблюдается при его комбинации с бетаблокаторами или верапамилом, назначаемым в разумных дозах.

Взаимодействие лекарственных препаратов с сердечными гликозидами В 1978 г. появилось первое сообщение о том, что назначение хинидина больным, получающим сердечные гликозиды, почти удваивает концентрацию дигоксина в сыворотке крови [33]. Механизм такого эффекта является многоплановым и включает следующее:

1) уменьшение объема распределения дигоксина, что, возможно, отражает вытеснение дигоксина хинидином из мест связывания;

2) обусловленное хинидином снижение почечного и внепочечного клиренса дигоксина. Последний фактор, повидимому, в большой степени связан с уменьшением секреции дигоксина в почечных канальцах [34, 35]. Повышение уровня дигоксина в сыворотке крови прямо, но не линейно зависит от дозы хинидина. Показано также, что хинин, являющийся правым изомером хинидина, увеличивает период полураспада дигоксина.

Значительное повышение уровня дигоксина в сыворотке крови наблюдается и при его сочетании с другими антиаритмическими препаратами, например с амиодароном [36]. Этот эффект, повидимому, обусловлен снижением почечного и внепочечного клиренса с сопутствующим увеличением периода полураспада; при приеме амиодарона не отмечено никаких изменений объема распределения дигоксина. Антиаритмические препараты, такие как прокаинамид, дизопирамид, мекситил, флекаинид и этмозин, повидимому, не влияют на фармакокинетику дигоксина [37], однако следует остерегаться возможного фармакодинамического взаимодействия, например угнетения проведения.

Было показано, что верапамил, блокатор кальциевых каналов, вызывает зависимое от дозы повышение уровня дигоксина вследствие уменьшения как почечного, так и внепочечного клиренса, причем почечный фактор, повидимому, обусловлен угнетением секреции дигоксина в почечных канальцах [38].





Другие блокаторы кальциевых каналов, такие как дилтиазем, оказывают менее выраженное действие, а нифедипин, скорее всего, вовсе не влияет на фармакокинетику дигоксина.

Диуретики составляют еще один класс сердечнососудистых препаратов, способных взаимодействовать с дигоксином. Однако данные об изменении уровня дигоксина у больных, принимающих такие препараты, как и гипотезы о механизмах, участвующих в подобном взаимодействии, остаются противоречивыми. Кроме влияния на уровень калия в сыворотке крови, высокие дозы диуретиков могут уменьшать выведение дигоксина посредством снижения скорости гломерулярной фильтрации при сокращении сосудистого объема. Диуретики, слабо снижающие содержание калия в крови (такие как спиронолактон), могут угнетать секрецию дигоксина в почечных канальцах, повышая тем самым его уровень в сыворотке. Триамтерен снижает внепочечный (но не почечный) клиренс дигоксина, тогда как амилорид повышает почечный клиренс дигоксина, но уменьшает его внепочечную экскрецию [37].

Фармакокинетику дигоксина могут изменять и некоторые другие препараты, в том числе индометацин, который повышает уровень дигоксина у недоношенных младенцев. Риампин существенно снижает уровень дигоксина в сыворотке крови больных, у которых проводится диализ. Объяснение этого эффекта может быть связано с ускорением биотрансформации, уменьшением абсорбции препарата или увеличением его печеночной экскреции [37].

Факторы, влияющие на дозировку сердечных гликозидов Почечная экскреция дигоксина в значительной мере зависит от скорости гломерулярной фильтрации [31]. У больных с нарушением функции почек выведение дигоксина происходит параллельно клиренсу креатинина. Количество дигоксина, удаляемого при перитонеальном диализе, невелико; при экстракорпоральном диализе дигоксин выводится со скоростью, составляющей лишь 10% от наблюдаемой при нормальной функции почек [39, 40].

При использовании аппарата искусственного кровообращения потери дигоксина в оксигенаторе и насосе невелики. Некоторые данные указывают на повышение чувствительности сердечнососудистой системы к дигоксину в первые 24 ч после проведения искусственного кровообращения, что увеличивает риск развития токсических нарушений ритма [41, 42].

Как отмечалось ранее, взаимодействие калия с сердечными гликозидами оказывает весьма сложное влияние на АВпроведение. Как повышение, так и снижение сывороточного уровня калия могут угнетать предсердножелудочковое проведение, так что предопределить суммарный эффект умеренной гиперкалиемии у больных, получающих сердечные гликозиды, довольно трудно. При умеренной гиперкалиемии возможно либо дальнейшее угнетение АВпроведения, либо его улучшение. Гипокалиемия также способна усилить АВблокаду, вызванную избытком сердечных гликозидов; более того, она повышает автоматизм, усугубляя проявление эктопического автоматизма, обусловленного интоксикацией дигоксином [43].

Оценка влияния повышенного уровня кальция в сыворотке крови больных, получающих сердечные гликозиды, весьма противоречива, однако, согласно ряду сообщений, введение кальция таким больным может вызвать опасные нарушения ритма [44, 45].

Кардиотоксические эффекты у больных, получающих сердечные гликозиды, могут наблюдаться и при гипомагниемии. Имеются данные об улучшении состояния больных с нарушениями ритма, развившимися вследствие интоксикации сердечными гликозидами, при введении сульфата магния [43].

Анестетики, такие как циклопропан и суксаметониум, способны усилить автоматизм; снижение толерантности к сердечным гликозидам может также наблюдаться при фторотановой анестезии [43].

Хотя, согласно имеющимся данным, дефибрилляция импульсами постоянного тока вызывает появление наджелудочковых и желудочковых экстрасистол и нарушений ритма у больных, получающих сердечные гликозиды [46], недавно было опубликовано сообщение о больных, получавших в аналогичной ситуации обычные дозы гликозидов без какихлибо признаков токсичности [47].

Pages:     | 1 |   ...   | 12 | 13 || 15 |










© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.